La Leucemia Mieloide Cronica (LMC)

La LMC è una malattia mieloproliferativa, cioè una malattia neoplastica che colpisce le cellule staminali del midollo emopoietico da cui derivano i globuli bianchi (leucociti), le piastrine ed i globuli rossi. Alla base della malattia è un evento genetico che porta alla formazione del cromosoma Philadelphia (Ph), osservabile con le metodiche adeguate nelle cellule midollari in tutti pazienti e patognomonico della malattia.

Nella storia naturale della LMC si distinguono tre fasi successive:

  • fase cronica, durante la quale i leucociti vengono prodotti in eccesso per cui è caratterizzata da aumento dei leucociti nel sangue periferico associato a volte ad anemia e/o piastrinopenia oppure piastrinosi e spesso a splenomegalia
  • fase accelerata di transizione
  • fase blastica caratterizzata dalla perdita della capacità maturativa delle cellule leucemiche per cui il quadro clinico risulta simile a quello di una leucemia acuta.

La malattia viene generalmente diagnosticata in fase cronica, spesso in occasione di esami di routine quando il paziente è asintomatico. Molto raramente alla diagnosi il paziente si presenta in fase accelerata o blastica.

La malattia rappresenta circa il 15% di tutti i casi di leucemia e la prevalenza è stimata intorno a 1 caso su 100.000 persone all’anno. L’età media alla diagnosi è circa 60 anni e raramente inferiore a 20 anni. Non sono note le cause della malattia.

Attualmente l’andamento della malattia è stato profondamente modificato della terapia con gli inibitori delle tirosino-kinasi.

Basi biologiche della leucemia mieloide cronica

Il cromosoma Philadelphia (Ph; così chiamato dal nome della città in cui è stato scoperto nel 1960) rappresenta il marcatore caratteristico della LMC. Deriva dalla traslocazione acquisita reciproca tra un cromosoma 9 ed un cromosoma 22, t(9;22), e determina a livello molecolare la formazione di un gene di fusione tra il gene bcr (situato sul cromosoma 22) ed il gene abl (sul cromosoma 9). Il gene ibrido bcr-abl codifica per una proteina anomala che è alla base della patogenesi della malattia. Il gene abl sul cromosoma 9 appartiene alla categoria delle tirosino- chinasi (TK), enzimi che fosforilano i substrati a livello di residui di tirosina e si ritiene che abl sia in grado di attivare una “cascata” di altre attività enzimatiche intracellulari che innescano i meccanismi della proliferazione cellulare. Nella t(9;22) abl viene pressochè interamente traslocato sul cromosoma 22 e la proteina ibrida derivata dal gene ibrido bcr-abl  mantiene una attività TK, aumentata e non più sottoposta a normali meccanismi di controllo. Da ciò deriva il potenziale leucemogeno della proteina ibrida, per le conseguenti interferenze a livello dell’attivtà proliferativa della cellula neoplastica, dei meccanismi di adesione e della responsività ai fattori regolanti la proliferazione, e dei meccanismi di morte cellulare (apoptosi).

La terapia della LMC

Sino a dieci anni fa, la terapia standard era rappresentata dall’Interferone (IFN). L’IFN consentiva la normalizzazione dell’emocromo nel 75% dei casi e nel 5-25% dei pazienti dopo 12-18 mesi di terapia si aveva la scomparsa del cromosoma Ph nel midollo (risposta citogenetica completa). Rispetto ai farmaci chemioterapici precedentemente impiegati (Oncocarbide, Busulfano) l’IFN ha effettivamente migliorato in modo significativo la sopravvivenza dei pazienti con LMC. Tuttavia IFN è gravato da molteplici effetti collaterali per cui in più del 30% dei casi si deve interrompere definitivamente la terapia. Una forma di terapia completamente diversa è rappresentata dal trapianto di cellule staminali emopoietiche da donatore geneticamente identico. Questa procedura, l’unica ritenuta in grado di eradicare la malattia, era ed è gravata da complicazioni severe, da una mortalità che dipende da vari fattori (primo fra tutti l’età del paziente) ed è praticabile solo in una percentuale modesta di pazienti che dispongono di un donatore idoneo (tra i familiari o dai Registri Internazionali di donatori di midollo).

A partire dal 2000 si è andata affermando una categoria innovativa di farmaci, specificamente rivolti verso la base biologica della malattia: gli inibitori delle tirosino-chinasi (TK). Dal momento che l’attività TK della proteina bcr-abl è essenziale alla patogenesi della LMC, sono state progettate e sperimentate una serie di molecole in grado di inibire l’attività chinasica di abl. Tra i prodotti in studio il più efficace, ed il primo ad essere impiegato nella pratica clinica, è risultato il composto noto come Imatinib mesilato o commercialmente in Italia Glivec®. I risultati degli studi in vitro ed i risultati dei primi studi clinici condotti su pazienti, permettono quindi di presentare Imatinib come uno dei primi e migliori esempi di “terapia molecolare” o terapia specificamente diretta contro l’evento molecolare causale di una neoplasia: nella LMC la cellula Ph positiva rappresenta il “bersaglio” o “target” contro cui è diretta la terapia con Imatinib (“targeted therapy”), con risparmio delle cellule normali Ph negative Oggi Imatinib è la terapia di prima scelta in pressoché tutti i pazienti diagnosticati affetti da LMC. Solo in un numero molto limitato di pazienti a bassissimo rischio trapiantologico, si può prendere in considerazione come prima linea di terapia il trapianto allogenico.