FASE 2 DELLO STUDIO CLINICO CON PONATINIB IN PAZIENTI CON LEUCEMIA CON CROMOSOMA PHILADELPHIA CROMOSOMA-POSITIVO
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1306494
N Engl J Med 2013; 369:1783-1796November 7, 2013DOI: 10.1056/NEJMoa1306494
BACKGROUND
Il farmaco Ponatinib è un potente inibitore orale della tirosina kinasi BCR-ABL, incluso BCR-ABL con mutazione 315 (T315I) . Abbiamo condotto uno studio di fase 2 con ponatinib in pazienti con leucemia mieloide cronica (LMC) o con leucemia linfoblastica acuta con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph +).
METODI
Sono stati arruolati 449 pazienti pesantemente pre-trattati che avevano LMC o LLA Ph + con resistenza o effetti collaterali insopportabili dovuti al dasatinib o al nilotinib o che avevano la mutazione T315I a livello di BCR-ABL . Il Ponatinib è stato somministrato con una dose iniziale pari a 45 mg/die. Il follow-up medio è stato di 15 mesi.
RISULTATI
Tra i 267 pazienti con LMC in fase cronica, il 56% ha avuto una risposta citogenetica maggiore (il 51% dei pazienti con resistenza o effetti collaterali pesanti da dasatinib o nilotinib e il 70% dei pazienti con mutazione T315I), il 46% ha avuto una risposta citogenetica completa (il 40% e il 66% nei due sottogruppi, rispettivamente), e il 34% ha avuto una risposta molecolare maggiore (il 27% e il 56% nei due sottogruppi, rispettivamente). Le risposte sono state osservate indipendentemente dallo tipo di mutazione BCR-ABL e sono durevoli; il tasso stimato di una risposta citogenetica maggiore ad almeno 12 mesi è stato del 91%. Nessuna mutazione BCR-ABL che conferisse resistenza al ponatinib è stata rilevata. Nell’ambito di 83 pazienti con LMC in fase accelerata, il 55% ha avuto una importante risposta a livello ematologico e il 39% ha avuto una importante risposta citogenetica. Tra 62 pazienti con LMC in fase blastica, il 31% ha avuto una risposta a livello ematologico ed il 23% a livello citogenetico. Nell’ambito di 32 pazienti con LLA Ph+, il 41% ha avuto una risposta a livello ematologico e il 47% a livello citogenetico. Gli eventi negativi più comuni sono stati trombocitopenia (nel 37% dei pazienti), rash (nel 34%), secchezza della cute (nel 32%) e dolore addominale (nel 22%). Eventi trombotici arteriosi seri sono stati osservati nel 9% dei pazienti; tali eventi sono stati considerati correlati al trattamento nel 3% dei casi. Il 12% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi.
CONCLUSIONI
Il Ponatinib svolge una significativa attività antileucemica in tutti gli stadi della malattia e in presenza di mutazione T315I. (Funded by Ariad Pharmaceuticals and others; PACE ClinicalTrials.gov number, NCT01207440.)
Supported by Ariad Pharmaceuticals and by grants (CA016672 and CA049639) to the M.D. Anderson Cancer Center from the National Institutes of Health, grants from the National Institute for Health Research Biomedical Research Centre (to Drs. Apperley and Goldman), and Leukemia and Lymphoma Society Scholar in Clinical Research Awards (to Drs. Deininger and Shah).
Dr. Cortes reports receiving consulting fees from Ariad Pharmaceuticals, Pfizer, and Teva and grant support from Ariad Pharmaceuticals, Bristol-Myers Squibb, Novartis, Pfizer, and Teva; Dr. Kim, receiving lecture fees from Novartis, Bristol-Myers Squibb, and Ilyang and grant support from Ariad Pharmaceuticals, Novartis, Bristol-Myers Squibb, Ilyang, and Pfizer; Dr. Pinilla-Ibarz, receiving consulting and lecture fees from Ariad Pharmaceuticals, Novartis, Bristol-Myers Squibb, Pfizer, and Teva; Dr. le Coutre, receiving lecture fees from Novartis, Bristol-Myers Squibb, and Pfizer and grant support from Novartis; Dr. Paquette, receiving consulting and lecture fees from Ariad Pharmaceuticals; Dr. Chuah, receiving lecture fees from Bristol-Myers Squibb and Novartis and having a pending patent on an East Asian polymorphism in the BIM gene that predicts resistance to targeted cancer therapy; Dr. Nicolini, receiving consulting fees from Pfizer, Teva, Novartis, and Bristol-Myers Squibb and grant support from Novartis and Bristol-Myers Squibb; Dr. Apperley, receiving consulting and lecture fees from Novartis, Bristol-Myers Squibb, and Pfizer; Dr. Talpaz, receiving consulting and lecture fees from Ariad Pharmaceuticals, Novartis, and Bristol-Myers Squibb and grant support from Ariad Pharmaceuticals; Dr. DeAngelo, receiving consulting fees from Ariad Pharmaceuticals; Dr. Rea, receiving consulting and lecture fees from Ariad Pharmaceuticals, Bristol-Myers Squibb, Novartis, Teva, and Pfizer; Dr. Baccarani, receiving consulting and lecture fees from Ariad Pharmaceuticals, Novartis, Bristol-Myers Squibb, and Pfizer; Dr. Müller, receiving consulting fees from Novartis, Bristol-Myers Squibb, and Ariad Pharmaceuticals and grant support from Novartis and Bristol-Myers Squibb; Dr. Gambacorti-Passerini, receiving personal fees from Bristol-Myers Squibb and grant support from Pfizer; Dr. Wong, holding stock in MolecularMD; Drs. Lustgarten, Rivera, Clackson, Turner, and Haluska being employees of and holding stock in Ariad Pharmaceuticals; Dr. Guilhot, receiving lecture fees from Ariad Pharmaceuticals; Dr. Deininger, receiving consulting fees from Bristol-Myers Squibb, Ariad Pharmaceuticals, and Novartis and grant support from Bristol-Myers Squibb, Novartis, Celgene, and Gilead; Dr. Hochhaus, receiving grant support from Ariad Pharmaceuticals, Novartis, Bristol-Myers Squibb, Pfizer, and Merck Sharp & Dohme; Dr. Hughes, receiving consulting fees, lecture fees, and grant support from Novartis, Bristol-Myers Squibb, and Ariad Pharmaceuticals; and Dr. Shah, receiving consulting fees and grant support from Ariad Pharmaceuticals and Bristol-Myers Squibb. No other potential conflict of interest relevant to this article was reported.
Disclosure forms provided by the authors are available with the full text of this article at NEJM.org.
We thank the patients, their caregivers, the site investigators and research personnel for their participation in the trial; the members of the Ponatinib Ph+ ALL and CML Evaluation Study Team (Ariad Pharmaceuticals); and Holly Maier, Ph.D., of Ariad Pharmaceuticals for medical-writing assistance.
FONTE DELLE INFORMAZIONI
I nomi degli autori completi, gradi, e le affiliazioni sono elencati in Appendice.
Indirizzo per richiesta di ristampe dottor Cortes presso il Dipartimento di leucemia, dell’Università del Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030, o presso jcortes@mdanderson.org .
L’elenco completo dei ricercatori nel Ph + ALL Ponatinib e CML Evaluation (PACE) di prova è fornita in appendice supplementare , disponibile a NEJM.org.
APPENDICE
Nomi completi degli autori e dei titoli accademici sono i seguenti: Jorge E. Cortes, MD, Dong-Wook Kim, MD, Ph.D., Javier Pinilla-Ibarz, MD, Ph.D., Philipp Le Coutre, MD, Ronald Paquette, MD, Charles Chuah, MD, Franck E. Nicolini, MD, Ph.D., Jane F. Apperley, MD, Hanna J. Khoury, MD, Moshe Talpaz, MD, John DiPersio, MD, Ph.D., Daniel J. DeAngelo, MD, Ph.D., Elisabetta Abruzzese, MD, Ph.D., Delphine Rea, MD, Ph.D., Michele Baccarani, MD, Martin C. Müller, MD, Carlo Gambacorti-Passerini, MD , Stephane Wong, Ph.D., Stephanie Lustgarten, Ph.D., Victor M. Rivera, Ph.D., Tim Clackson, Ph.D., Christopher D. Turner, MD, Frank G. Haluska, MD, Ph . D., François Guilhot, MD, Michael W. Deininger, MD, Ph.D., Andreas Hochhaus, MD, Timothy Hughes, MD, John M. Goldman, DM, P. Neil Shah, MD, Ph.D., e Hagop Kantarjian, MD
Affiliazioni degli autori sono le seguenti: il Dipartimento di leucemia, dell’Università del Texas MD Anderson Cancer Center, Houston (JEC, HK); Ospedale Seoul St. Mary, Università Cattolica di Corea, Seoul, Corea del Sud (D.-WK); H. Lee Moffitt Cancer Center, Tampa, FL (JP-I.); Charité-Universitätsmedizin Berlin, Berlin (PC), III.Medizinische Klinik, Universitätsmedizin Mannheim, Mannheim (MCM), e Abteilung Hämatologie und Onkologie, Universitätsklinikum Jena, Jena (AH) – tutti in Germania; Ronald Reagan UCLA Medical Center, University of California, Los Angeles (RP); General Hospital di Singapore, il duca -Università Nazionale di Singapore Graduate Medical School di Singapore (CC); Centre Hospitalier Lyon Sud, Pierre Bénite (FEN), Service des Maladies du Sang e Clinical Investigation Center (CIC), Hôpital Saint-Louis, Parigi (DR), e INSERM CIC, Centro hospitalière Universitaire de Poitiers, Poitiers (FG), tutti in Francia; Centro di Ematologia, Imperial College di Londra, Londra (JFA, JMG); Winship Cancer Institute della Emory University, Atlanta (HJK); Comprehensive Cancer Center, University of Michigan , Ann Arbor (MT); Washington University School of Medicine, St. Louis (JD), Dana-Farber Cancer Institute, Boston (DJD), Ematologia, Ospedale S. Eugenio, Università Tor Vergata, Roma (EA), il Dipartimento di Ematologia e Oncologia L. e A. Seragnoli, Policlinico S. Orsola-Malpighi, Bologna (MB), e Unità di Ricerca Clinica-Ematologia, Azienda Ospedaliera San Gerardo / Università degli Studi di Milano Bicocca, Monza (CG-P.) – tutti in Italia; MolecularMD, Portland, OR (SW); Ariad Pharmaceuticals, Cambridge, MA (SL, VMR, TC, CDT, FGH); Huntsman Cancer Institute, University of Utah, Salt Lake City (MWD), Istituto di Medicina e Veterinaria Scienza, Adelaide, SA, Australia (TH), e dell’Università della California di San Francisco, San Francisco (NPS).